Yerine geçen oğlu III. Kılıç Arslan'ın çocuk yaşta olması sebebiyle Selçukluların hizmetine girmiş olan Danişmenli beyleri Emir Mubarizeddin Ertokuş ile anlaşarak hala İstanbul'da bulunan Gıyaseddin Keyhüsrev'i Konya tahtına davet ettiler. Bu sırada İstanbul Latinler tarafından işgal edilmiş ve Bizans imparatorluğu parçalanmıştı. Gıyaseddin Keyhüsrev uçtaki Türkmenlerden topladığı birliklerle Konya üzerine yürüdü ve bir aylık bir muhasaradan sonra şehri ele geçirerek ikinci defa olarak Selçuklu tahtına geçti (Şubat 1205).
Sultan Gıyaseddin Keyhüsrev kısa sürede dahilde sükûneti sağladıktan sonra ve İznik imparatoru Theodoros Laskaris ile anlaşma yaptıktan sonra Karadeniz ticaret yolunu tehdit eden ve bu sahillerde yerleşmeye çalışan Trabzon Komnenoslarına karşı bir sefer yaptı. 1206 yılında yapılan bu seferde Aleksios Komnenos mağlûp edilerek bir müddet için kapanmış olan Karadeniz ticaret yolu açıldı. Gıyaseddin Keyhüsrev, ticarî ve iktisadî bakımdan memleketin içinde bulunduğu şartları takdir ve buna uygun bir siyaset takip ederek Karadeniz seferini müteakip bizzat ordusunun başında Antalya'yı kuşattı.
Anadolu'nun önemli ithal ve ihrac limanlarından birisi olan Antalya bu sıralarda Aldo Brandini adında bir İtalyanın elinde bulunuyordu. Ancak Kıbrıs'tan gelen yardım üzerine sultan şehri zabtedemedi. Bununla beraber şehirde Latinler ile ihtilafa düşen Rum ahali sultanı şehre davet etti. Ve Mart 1207 tarihinde Antalya fethedildi. Selçuklu tahtındaki değişiklikten faydalanmak isteyen Kilikya Ermeni kralı II. Leon'a karşı yapılan sefer zaferle neticelendi ve onun zabtettiği yerler geri alındı (1209). Bunu Eyyûbîlerin Kuzey Suriye ve Anadolu'daki faaliyetlerini önlemek takip etti.
Gıyaseddin Keyhüsrev'in Karadeniz, Akdeniz kıyılarında ve Ermenilerin karşısında kazandığı zaferler İznik imparatoru Theodos Laskaris ile aralarını açtı. Diğer taraftan Laskaris'in kuvvetlenmesi de Selçuklu sultanını kuşkulandırıyordu. Dış tahrikler ve imparatorun yıllık vergiyi ödememesi Gıyaseddin Keyhüsrev'i İznik imparatoruna karşı sefer yapmasına sebep oldu. Sultan ordusu ile hareket ederken yanına eski imparator Aleksios'u da almıştı; onu tahtına iade etmek istiyordu. İki ordu Alaşehir hududunda karşılaştı. Sultan Gıyaseddin Keyhüsrev iki taraf arasındaki savaşta şehid edildi ve Selçuklu ordusu mağlûp oldu (1211).